意大利半島呢，這時也深深陷於所謂的“政治馬賽克”的局勢中，王國、公國、共和國、城邦等組織紛紛獨立，彼此之間不僅各自為政，而且還弱肉強食，造成空前未有的混亂局麵。教皇國身處其中，除非運用智慧，以子之矛攻子之盾，否則大有朝不保夕的危機。
教皇尼古拉五世有鑒於此，於是開始了一連串的政治活動。一方麵為的是確保教皇國獨立，一方麵維持半島的政治現狀，以避免遭到當時的強國日耳曼及法國幹涉。
當巴塞爾公議會還未結束，他堅持主張教會由公議主持，反對教皇獨攬教會大權。殘留會議選出的敵對教皇菲利克斯五世，尚非法占據教皇宗座。
此外，尼古拉五世還實現了同羅馬貴族的和解，對參加騷亂的市民進行了寬容讓步處理。在他親自策劃下，1454年的羅提和約結束了威尼斯共和國和米蘭之間的長期戰爭。
不久以後，佛羅倫薩也參加了羅提和約，簽訂羅提和約不僅給意大利半島帶來了長達四十年的和平，而且還為分裂的意大利，指示出一條可行的政治路線，朝向所謂的“邦聯政治”邁進。
尼古拉五世重視加強立法措施，禁止買賣神職，不準神職人員娶妻，責成各主教改進教區管理，但不謀求天主教內部的革新。1451年派著名樞機主教尼古拉到德國，企圖用表麵的改革，來緩解德意誌日益高漲的反抗情緒。
德意誌國王，奧地利恩斯特公爵之子腓特烈三世，同教會保持著比較良好的關係，1452年他到意大利接受倫巴第王冠，同時在羅馬接受教皇尼古拉五世加冕，成為在羅馬加冕的最後一代神聖羅馬帝國皇帝。
尼古拉五世晚年，曾多次遭人謀害，他對最初發生的兩起首犯都寬大了事。
不過曆史記載，這位教皇還被謀害過一次：有一位教皇最寵信的學者史提芬波卡諾，也許是受到古典文藝的影響太深了，竟然計劃燒毀梵蒂岡，劫持教皇，重建羅馬共和，實行革新。幸虧陰謀提早曝光，史提芬波卡諾被逮捕，判處了重刑。
這件陰謀揭發之後不到幾個月，更不幸的事發生了。1453年，拜占庭帝國首都君士坦丁堡被奧斯曼帝**隊包圍，尼古拉四世曾派艦隊馳援，但沒有效果。五月底君士坦丁堡陷落，拜占庭帝國滅亡。
尼古拉五世向西歐收取什一稅，以資助十字軍從土耳其手中收複君士坦丁堡（1453年）。但是歐洲各國大多不聽從他的命令。現實的殘酷，使他不得不低頭；人性的貪婪，也寒透了他的熱血。
在尼古拉五世當教皇時，他率領的羅馬教廷積極配合葡萄牙的海外殖民掠奪，宣布異教徒是神賞給信徒的產業，並且對葡萄牙開通一係列的特權，但是相應的葡萄牙必須為教廷提供一定的回報。
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